由于目前人们对蛋白药物的结构与功能关系的研究有限，一般难以通过预先设计，改变个别氨基酸序列或修饰，以大幅度提高新蛋白质的活性，因此基于设计的蛋白质药物改造难度很大，鲜有成功案例，尤其是在医药领域更如此；另外，即使可以通过筛选发现高亲和力的蛋白质变异体，也不能确定蛋白质变异体在体内具有高的生物学活性。发现高活性的新蛋白，首先要产生尽可能多的蛋白质基因的变异体库供筛选；其次，需要有筛选变异体库中的高活性克隆的可行性技术，而不是分别通过繁杂的单个克隆的表达与纯化，再测定各个变异体的活性，因为针对大量变异体，这种常规的技术路线的工作量将是无法想像；再者，筛选高活性蛋白变异体的体系与终点指标尽可能与体内活性具有高度相关性，而不仅仅是检测变异体高的结合活性或亲和力。